2017中西医助理医师_药理学章节解析：第十一章镇痛药_第2页

　　第二节 阿片受体激动药

　　阿片为(opium)为罂粟科未成熟蒴果浆汁的干燥物。

　　吗啡

　　吗啡是阿片中的主要生物碱，含量高达10%。

　　【体内过程】吗啡口服后胃肠道吸收快，首关消除明显，生物利用度约为25%，常注射给药。本品脂溶性较，仅有少量通过血脑屏障，但足以发挥中枢性药理作用。吗啡在肝内与葡萄糖醛酸结合，代谢产物吗啡-6-葡萄糖醛酸具有药理活性，血浆药物浓度远远高于吗啡。动物静脉注射吗啡-6-葡萄糖醛酸，其镇痛强度是吗啡的2倍，而直接脑内或锥管内注射，作用强度为吗啡的100倍。吗啡主要以吗啡-6-葡萄糖醛酸的形式经肾排泄。

　　【药理作用】

　　1. 中枢神经系统

　　(1)镇痛作用;吗啡对伤害性疼痛有较强的镇痛作用。对绝大多数急性痛和慢性痛的镇痛效果良好，对持续性慢性钝痛作用大于间断性锐痛，对神经性疼痛的效果比对组织损伤、炎症和肿瘤等所导致的疼痛的效果差。吗啡的镇痛作用主要与其激动中枢神经系统特定部位的阿片受体有关。

　　(2)镇静、欣快作用：吗啡能改变患者情绪。它改善由疼痛所引起的焦虑、紧张、恐惧等情绪反应，产生镇静作用，提高对疼痛的耐受力。给药后，患者常出现嗜睡、精神朦胧、理智障碍等，在安静环境下易诱导入睡，但容易被唤醒。吗啡还可引起欣快症(euphoria)，表现为满足感和飘飘欲仙(well-being)等。这也是吗啡镇痛效果好的重要原因，也是造成强迫用药的重要原因。吗啡的致欣快作用与病人所处状态有关，对正处于疼痛折磨的病人十分明显，而对已经适应慢性疼痛的病人则不明显甚或引起烦躁不安。

　　(3)抑制呼吸：治疗量即可抑制呼吸，使呼吸频率减慢、潮气量降低、每分通气量减少，其中呼吸频率减慢尤为突出，急性中毒时呼吸频率可减慢至3-4次/分钟，抑制发生的快慢与给药途径密切相关，静脉注射或肌肉注射时呼吸抑制最为明显。与麻醉药、镇静催眠药合用可加重其呼吸抑制。吗啡的呼吸抑制与降低呼吸中枢对血液CO2张力的敏感性以及抑制脑桥呼吸调整中枢有关。呼吸抑制是吗啡急性中毒致死的主要原因。

　　(4)镇咳：直接抑制咳嗽中枢，使咳嗽反射减轻或消失。其镇咳作用与其镇痛和呼吸抑制作用无关。

　　(5)其他中枢作用：吗啡可兴奋支配瞳孔的副交感神经，引起瞳孔括约肌收缩，使瞳孔缩小。吗啡中毒时瞳孔极度缩小，针尖样瞳孔为其中毒特征。使体温略有降低，但长期使用，体温反而升高，兴奋脑干化学感受触发区，引起恶心和呕吐等。

　　2. 平滑肌

　　(1)胃肠道平滑肌：吗啡升高胃肠道平滑肌张力、减少其蠕动，胃肠道存在高密度的阿片受体，吗啡兴奋平滑肌，提高张力，使胃蠕动减慢和排空延迟，易致食物反流，减少其他药物吸收;提高小肠及大肠平滑肌张力，减弱蠕动，导致肠内容物通过延缓和水分吸收增加，并抑制消化腺的分泌;提高回盲瓣及肛门括约肌张力，肠内容物通过受阻。吗啡通过上述局部作用以及中枢抑制作用，减弱便意和排便反射，因而易引起便秘。

　　(2)胆道平滑肌可引起胆道奥嫡括约肌痉挛性收缩，使胆道排空受阻，胆囊内压明显提高，可导致上腹不适甚至胆绞痛。阿托品可部分缓解。

　　(3)其他平滑肌

　　3. 心血管系统 对心率及节律均无明显影响，能扩张血管，降低外周阻力，当病人由卧位转为直立时可引起直立性低血压，对心肌缺血有保护作用，减少梗死病灶，减少心肌细胞死亡。导致脑血流增加和颅内压增高。

　　4. 其他 对免疫系统有抑制作用。 可扩张皮肤血管、使脸颊胸前皮肤发红，这与促进组胺释放有关。

　　【作用机制】随着构效关系的研究、阿片受体和阿片肽的发现，有关吗啡镇痛机制的研究已经取得了突破性进展。

　　现认为，内源性阿片肽和阿片受体共同组成机体的镇痛系统，痛觉传入神经末梢通过释放谷氨酸、SP等递质而将痛觉冲动传向中枢，内源性阿片肽由特定的神经元释放后可激动感觉神经突触前、后膜上的阿片受体，通过G蛋白藕联机制，抑制腺苷酸环化酶、促进K+外流、减少Ca2+内流，使突触前膜递质释放减少、突触后膜超级化，最终减弱或阻滞痛觉信号的传递，产生镇痛作用。吗啡的镇痛作用是通过激动脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质等部位的阿片受体，主要是m受体，模拟内源性阿片肽对痛觉的调制功能而产生镇痛作用的。其缓解疼痛所引起的不愉快、焦虑等情绪和致欣快的药理作用则是与其通过激活中脑边缘系统和蓝斑的阿片受体而影响多巴胺能神经功能有关。

　　【临床应用】

　　1. 镇痛 久用易成瘾，除癌剧痛外，一般仅用于其他镇痛药无效的短期应用。诊断未明前慎用，以免掩盖病情而延误诊断。

　　2. 心源性哮喘 3. 止泻

　　【不良反应】

　　1. 治疗量可引起眩晕、恶心、呕吐、便秘、呼吸抑制、尿少、排尿困难、胆道压力升高甚至胆绞痛、直立性血压。

　　2. 耐受性及依赖性 长期反复应用阿片类药物可产生耐受性(tolerance)和药物依赖性(drug dependence)。前者是指长期用药后中枢神经系统对其敏感性降低，需要增加剂量才能达到原来的药效。后者是指当本类药物被人们反复使用后，使用者将对它们产生瘾癖的特性。药物依赖性又可分为身体依赖性和精神依赖性。前者是指机体对药物产生的适应改变，一旦停药则产生难以忍受的不适感如：兴奋、失眠、流泪、流涕、出汗、呕吐、腹泻、甚至虚脱、意识丧失等，称为戒断综合症。后者是药物对中枢神经系统所产生的一种精神活动，迫使患者继续需求药物的一种病态心理，阿片类药物可产生欣快感等，这是阿片类药物产生精神依赖性的基础。依赖性形成过程中，一般是精神依赖性先产生，然后产生身体依赖性，后者又使的精神依赖加重。

　　阿片类药物耐受性和依赖性的机制尚未明了。

　　3. 急性中毒 吗啡过量可引起急性中毒，主要表现为昏迷、深度呼吸抑制以及瞳孔极度缩小。

　　可待因

　　又称为甲基吗啡。本品口服易吸收，生物利用度为50%。药理作用与吗啡相似，但作用较吗啡为弱。

　　哌替啶

　　又名度冷丁，是目前临床常用的人工合成镇痛药。

　　【药理作用】哌替啶主要激动m型阿片受体，药理作用与吗啡基本相同，镇痛作用弱于吗啡，其效价强度为吗啡的1/7-1/10，作用时间短于吗啡。镇静、呼吸抑制作用、致欣快和扩张血管作用与吗啡相当。本品也能兴奋呼吸肌，提高平滑肌和括约肌的张力。大剂量哌替啶也可引起支气管平滑肌收缩，本品有轻微兴奋子宫的作用，但对妊娠末期子宫正常收缩无影响。

　　【临床应用】

　　1. 镇痛 本品作用虽弱于吗啡，但成瘾性比吗啡轻，产生也较慢，几乎已经取代了吗啡。

　　2. 心源性哮喘

　　3. 麻醉前给药及人工冬眠 与氯丙嗪、异丙嗪组成冬眠合剂。

　　美沙酮

　　美沙酮为m受体激动药，镇痛作用主要是左旋美沙酮，作用强度为右旋的50倍。

　　广泛用于治疗吗啡和海洛因成瘾。

　　芬太尼及其同系物

　　二氢埃托啡