2016年执业药师中药化学复习资料：第二章生物碱第二节_第2页

　　练习题

　　最佳选择题

　　水溶性最强的生物碱是A

　　A.氧化苦参碱

　　B.苦参碱

　　C.去氢苦参碱

　　D.安那吉碱

　　E.巴普叶碱

　　第二章　生物碱(二)

　　四、碱性

　　生物碱分子中氮原子上的孤电子对，能给出电子或接受质子而使生物碱显碱性。

　　生物碱　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　生物碱盐

　　(一)碱性强弱的表示方法

　　生物碱碱性强弱用pKa表示，pKa越大，碱性越强。

　　生物碱的碱性强弱与pKa的关系：

　　①pKa<2为极弱碱，如酰胺、N-五元芳杂环类生物碱。

　　②pKa2～7为弱碱，如芳香胺、N-六元芳杂环类生物碱。

　　③pKa7～11为中强碱，如脂肪胺、脂杂环类生物碱。

　　④pKa11以上为强碱，如季铵碱、胍类生物碱。

　　生物碱分子中碱性基团的pKa值大小顺序一般是：胍基>季铵碱>N-烷杂环>脂肪胺>芳香胺≈N-芳杂环>酰胺≈吡咯。

　　胍基　　　　　　　　　　　吡咯

　　(二)碱性强弱与分子结构的关系

　　碱性强弱影响因素：

　　氮原子的杂化方式

　　电子云密度(电性效应)

　　空间效应

　　分子内氢键。

　　1.氮原子的杂化方式

　　碱性随杂化程度的升高而增强，即sp3>sp2>sp。

　　如四氢异喹啉(pKa9.5)为sp3杂化;吡啶(pKa5.17)和异喹啉(pKa5.4)均为sp2杂化;氰基呈中性，因其为sp杂化。季铵碱的碱性强(pKa11.5以上)则是因羟基以负离子形式存在，类似无机碱。

　　2.电性效应

　　电性效应(包括诱导效应和共轭效应)，能影响N原子上电子云排布，从而影响碱性的大小。

　　(1)诱导效应

　　生物碱分子中的氮原子上的电子云密度可受氮原子附近供电基(如烷基)或/和吸电基(如各类含氧基团、芳环、双键)诱导效应的影响。

　　供电诱导使氮原子上电子云密度增加，碱性增强;

　　吸电诱导使氮原子上电子云密度减小，碱性降低。

　　如麻黄碱的碱性(pKa9.58)强于去甲麻黄碱(pKa9.O0)，即是由于麻黄碱氮原子上的甲基供电诱导的结果。而二者的碱性弱于苯异丙胺(pKa9.80)，则因前二者氨基碳原子的邻位碳上羟基吸电诱导的结果。

　　麻黄碱(pKa9.58)　　　　　　　　去甲麻黄碱(pKa9.00)　　　苯异丙胺(pKa9.80)

　　特例：

　　季铵型小檗碱是由醇胺型异构而来，季铵型稳定，故呈强碱性;蛇根碱分子中氮原子的α、β位有双键，氮原子的未共用电子对与双键的π电子可发生转位，形成季铵型共轭酸，因而碱性强。

　　醇胺型小檗碱　　　　　　　　　　　　　　　　　　　季胺型小檗碱(pKa11.50)

　　有些生物碱的叔胺氮原子处于稠环的桥头，虽然有α、β-双键或α-羟基，由于分子刚性结构而不能发生转位使叔胺变为季铵型，其双键或羟基只能起吸电子诱导效应，而使碱性减弱。如阿马林、新士的宁的碱性均小于士的宁。

　　阿马林(pKa3.15)　　新士的宁(pKa3.15)

　　士的宁(pKa8.20)

　　(2)共轭效应：

　　当生物碱分子中氮原子的孤电子对与π电子基团共轭时，一般使生物碱的碱性减弱。常见的有苯胺和酰胺两种类型。

　　苯胺型：苯胺氮原子上的孤电子对与π电子形成p-π共轭体系后，其碱性减弱。如环己胺的碱性(pKa10.64)大于苯胺(pKa4.58)，后者显然为共轭效应所致。

　　环已胺(pKa10.64)　　苯胺(pKa4.85)

　　毒扁豆碱(N2pKa1.76，N3pKa7.88)

　　酰胺型：酰胺氮原子上的孤电子对与羰基形成p-π共轭效应，使其碱性极弱。如胡椒碱、秋水仙碱或咖啡碱等。

　　胡椒碱(pKa1.42)

　　秋水仙碱(pKa1.84)　　　　　　　　　　　　咖啡碱(pKa1.22)

　　并非所有的p-π共轭效应都能使生物碱的碱性减弱。如含胍基的生物碱，胍基接受质子形成季铵离子，呈更强的p-π共轭，且具有高度共轭稳定性，而显强碱性。

　　胍(pKa13.6)

　　3.空间效应

　　氮原子由于附近取代基的空间立体障碍或分子构象因素，而使质子难于接近氮原子，碱性减弱。如麻黄碱碱性大于甲基麻黄碱，山莨菪碱碱性介于东莨菪碱与莨菪碱之间，以及利血平碱性较弱等。

　　甲基麻黄碱(pKa9.30)　　　　　　　麻黄碱(pKa9.58)

　　莨菪碱(pKa9.65)

　　东莨菪碱(pKa7.50)

　　山莨菪碱

　　利血平(pKa2.93)

　　4.氢键效应

　　当生物碱成盐后，氮原子附近如有羟基、羰基，并处于有利于形成稳定分子内氢键时，氮上的质子不易离去，其共轭酸稳定，则碱性强。如钩藤碱的碱性大于异钩藤碱碱性。

　　钩藤碱的共轭酸

　　异钩藤碱的共轭酸

　　对于具体生物碱来说，若影响碱性的因素不止一个，则需综合考虑。一般来说，空间效应与诱导效应共存，空间效应居主导地位;共轭效应与诱导效应共存，共轭效应居主导地位。

　　影响因素典型化合物

　　杂化方式四氢异喹啉>异喹啉

　　电性效应苯异丙胺>麻黄碱>去甲麻黄碱

　　(诱导效应)

　　胡椒碱、秋水仙碱、咖啡碱碱性弱

　　(共轭效应)

　　空间效应莨菪碱>山莨菪碱>东莨菪碱

　　氢键效应钩藤碱>异钩藤碱