2019年执业药师药学专业知识一基础知识解读：第十一章 _第3页

　　第五节　循环系统疾病用药

　　抗心律失常药：钠通道阻滞剂(3类)、钾通道阻滞剂(胺碘酮)、β-肾上腺素受体拮抗剂(洛尔类);

　　抗心绞痛药：硝酸酯类、钙通道阻滞剂;

　　抗高血压药：血管紧张素转换酶抑制剂(普利类)和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(沙坦类);

　　调节血脂药：HMG-CoA还原酶抑制剂(他汀类)和苯氧乙酸类(贝特类)。

　　一、抗心律失常药

　　1.钠通道阻滞剂

　　根据对钠离子通道阻滞程度的不同，钠通道阻滞剂分ⅠA(适度)、ⅠB(轻度)、ⅠC(重度)三类。

　　ⅠA类：适度阻滞。代表药物奎尼丁(金鸡纳树皮，抗疟药物奎宁的立体异构体)。

　　ⅠB类：轻度阻滞。代表药物美西律。以醚键代替利多卡因的酰胺键，更稳定。用药需测定尿pH值，血药浓度监测(TDM)。

　　ⅠC类：强大阻滞钠离子通道。代表药物普罗帕酮。

　　2.钾通道阻滞剂

　　胺碘酮：主要代谢物N-脱乙基胺碘酮，结构中含碘原子，进一步代谢较困难，易积蓄，长期用药导致心律失常。结构与甲状腺素类似，含碘，可影响甲状腺素代谢。

　　3.β受体拮抗剂

　　具较好抗心律失常作用，约占所有抗心律失常药物数目的一半。分芳氧丙醇胺类和苯乙醇胺类。侧链上均含有带羟基的手性中心，是关键药效团。

　　普萘洛尔：S-异构体作用强，R-异构体作用弱。但临床仍应用外消旋体。肝代谢，肝损害患者慎用。

　　其他洛尔类：拉贝洛尔(R，R构型为地来洛尔)、地来洛尔(不产生体位性高血压，有肝脏毒性，撤市)。

　　二、抗心绞痛药

　　1.硝酸酯类

　　由醇或多元醇与硝酸或亚硝酸而成的酯，主要有硝酸甘油、丁四硝酯、戊四硝酯、硝酸异山梨酯及其代谢产物单硝酸异山梨酯以及甘露六硝酯。具爆炸性。

　　硝酸甘油：舌下片通过口腔黏膜迅速吸收，避免首过效应，1-2分钟起效。谷胱甘肽的消耗可导致对本品的快速耐受性。耐受性的发生可能与硝酸酯受体中的巯基被耗竭有关，给予硫化物还原剂(1，4-二巯基-3，3-丁二醇)能迅速反转耐受性。

　　2.钙通道阻滞剂

　　(1)1，4-二氢吡啶类：1，4-二氢吡啶环是必需药效团。遇光极不稳定，产生硝基苯吡啶衍生物和亚硝基苯吡啶衍生物。柚子汁可导致浓度升高。除尼索地平，所有二氢吡啶类药均经历肝首过效应。硝苯地平、尼群地平、非洛地平、氨氯地平(吸收不受食物影响)、尼莫地平。

　　(2)芳烷基胺类：维拉帕米，含手性碳，右旋体作用强。现用外消旋体。代谢物主要为N-脱甲基化合物。

　　(3)苯硫氮(艹卓)类：地尔硫(艹卓)，2个手性碳，具4个立体异构体。临床仅用2S，3S-异构体。地尔硫(艹卓)首过效应强，生物利用度低，存在肝肠循环。

　　三、抗高血压药

　　1.血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂：含巯基、含二羧基和含磷酰基。最主要的副作用是干咳，斑丘疹和味觉障碍的高发生率与卡托普利的巯基有关。

　　卡托普利：含巯基ACE抑制剂的唯一代表，巯基为关键药效团，但会产生皮疹和味觉障碍。

　　赖诺普利、卡托普利是当前唯二使用的非前药ACE抑制剂。

　　依那普利、贝那普利、雷米普利：双羧基ACE抑制剂，前体药。

　　福辛普利：磷酰基的ACE抑制剂，前体药。

　　2.血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂

　　含酸性基团(四氮唑环或羧基)的联苯结构。

　　氯沙坦：四氮唑结构，作用源自原药+代谢产物。

　　缬沙坦：不含咪唑环的AⅡ受体拮抗剂。缬沙坦+氨氯地平，缬沙坦+氢氯噻嗪。

　　厄贝沙坦：缺乏氯沙坦中羟基的螺环化合物。

　　替米沙坦：半衰期最长(24小时)、分布体积最大。

　　坎地沙坦酯：与替米沙坦均为含苯并咪唑环的AⅡ受体拮抗剂。前药，活性化合物为坎地沙坦。

　　四、调节血脂药

　　1.羟甲戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂：HMG-CoA还原酶是胆固醇生物合成限速酶，靶点。基本结构：3，5-二羟基羧酸药效团，5位羟基有时会和羧基形成内酯，须经水解后才起效，可视作前药。

　　他汀类药物的副作用：引起肌肉疼痛或横纹肌溶解，特别是西立伐他汀。

　　天然及半合成HMG-CoA还原酶抑制剂：洛伐他汀(内酯，前体药)、辛伐他汀(前体药) 、普伐他汀。

　　全合成他汀类：氟伐他汀(第一个全合成)、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀。

　　2.苯氧乙酸类药物

　　主要降低三酰甘油。

　　氯贝丁酯：结构分芳基和脂肪酸两部分。结构中羧酸或体内水解成羧酸的部分是该类药物具活性的必要结构;

　　非诺贝特：体内迅速代谢成非诺贝特酸，起降脂作用;

　　吉非罗齐：非卤代的苯氧戊酸衍生物;

　　苯扎贝特。

　　第六节　内分泌系统疾病用药

　　甾体激素类药：肾上腺糖皮质激素、雌激素、孕激素和雄性激素及蛋白同化激素。睾酮的改造方向。

　　降血糖药：胰岛素分泌促进剂(甲苯磺丁脲、格列和列奈类)、胰岛素增敏剂(双胍和列酮类)和α-葡萄糖苷酶抑制剂(糖/醇);

　　调节骨代谢与形成药：双膦酸盐类和促钙吸收药。

　　一、甾体激素类

　　基本母核：孕甾烷、雄甾烷和雌甾烷。

　　1.肾上腺糖皮质激素

　　可的松和氢化可的松：天然存在。酯类前药，如醋酸氢化可的松，提高脂溶性，提高药效并延长作用时间。

　　泼尼松和氢化泼尼松：增加双键，增加与受体的亲和力，改变药动学性质，抗炎活性增大，但不增加钠潴留作用。

　　6α-和9α-位同时引入氟，可显著增加活性。单纯在9α-引入氟，抗炎活性和钠潴留副作用会同时增加，无实用价值。

　　地塞米松和倍他米松：目前临床应用最广泛的强效皮质激素。

　　2.雌激素

　　雌激素属雌甾烷，天然雌激素有雌二醇、雌酮和雌三醇。 天然雌激素可被肠道微生物降解，口服几乎无效。

　　雌二醇结构改造的目的：延长作用时间和口服有效。

　　苯甲酸雌二醇和戊酸雌二醇：雌二醇3位和17β位羟基酯化，得到作用时间长的酯类前药。

　　炔雌醇：雌二醇的 17α位引入乙炔基，增大空间位阻，提高D环代谢稳定性，口服有效。

　　尼尔雌醇：可口服的长效雌激素。

　　3.孕激素

　　黄体酮是天然孕激素。口服后被肝脏迅速代谢失活，所以只能肌内注射油剂或使用栓剂。

　　6位引入双键、卤素或甲基及17位酯化，立体障碍可使代谢受阻，延长半衰期，得到可口服的醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮等。

　　睾酮结构改造，引入17α-乙炔基，并去除19-CH3，得到炔诺酮，为可口服的孕激素。

　　炔诺酮18位延长一个甲基得到炔诺孕酮，活性增强，右旋体无效，左旋体具活性，称左炔诺孕酮。

　　4.雄性激素及蛋白同化激素

　　天然雄激素有睾酮和雄烯二酮，睾酮作用强。雄烯二酮活性远低于睾酮，但可转化为睾酮，系睾酮的体内贮存形式。

　　睾酮修饰目的：增加作用时间或可口服。

　　丙酸睾酮：睾酮的17-OH丙酸酯化，前药，作用时间延长。

　　甲睾酮：睾酮17α位引入甲基，增大位阻，可口服。

　　蛋白同化激素：雄性激素结构修饰的产物。

　　睾酮修饰目的：降低雄性激素作用，提高蛋白同化作用。如苯丙酸诺龙、羟甲烯龙、司坦唑醇。

　　二、降血糖药

　　4类：胰岛素分泌促进剂、胰岛素增敏剂、α-葡萄糖苷酶抑制剂、醛糖还原酶抑制剂。

　　1.胰岛素分泌促进剂

　　(1)磺酰脲类胰岛素分泌促进剂，苯磺酰脲结构

　　甲苯磺丁脲(最早)、格列齐特、格列本脲、格列吡嗪、格列喹酮、格列美脲(高效、长效降糖)。

　　(2)非磺酰脲类胰岛素分泌促进剂，称“餐时血糖调节剂”。瑞格列奈、那格列奈、米格列奈。

　　2.胰岛素增敏剂

　　双胍类及噻唑烷二酮类。

　　(1)双胍类胰岛素增敏剂

　　二甲双胍：强碱性、几乎全部以原形由尿排出。肾功能减退时引起高乳酸血症或乳酸性酸中毒。

　　(2)噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂

　　具噻唑烷二酮结构，罗格列酮和吡格列酮。

　　3.α-葡萄糖苷酶抑制剂

　　单糖或多糖类似物，阿卡波糖、米格列醇和伏格列波糖。

　　三、调节骨代谢与形成药物

　　1.双膦酸盐类

　　焦磷酸盐类似物，临床多为单钠和二钠盐。

　　双膦酸盐口服吸收较差，食物会减少药物吸收。

　　药物不在体内代谢，以原形从尿液排出。

　　依替膦酸二钠：具双向作用，小剂量(每日5mg/kg)抑制骨吸收，大剂量(20mg/kg)抑制骨矿化和骨形成。

　　阿仑膦酸钠：氨基双膦酸盐，不良反应有消化道症状。

　　利塞膦酸钠：主要用于防治绝经后骨质疏松症。

　　2.促进钙吸收药物

　　维生素D3须在肝脏和肾脏两次羟基化，先在肝脏转化为骨化二醇，再经肾脏代谢为骨化三醇，才具活性。

　　老年人肾中1α-羟化酶活性几乎消失，无法将维生素D3活化。故老年人应使用骨化三醇。

　　注：骨化二醇和阿法骨化醇不同。

　　第七节　抗菌药物

　　抗生素类药：β-内酰胺类(青霉素类、头孢菌素类和其他类)、氨基糖苷类(耳毒性)、大环内酯类(阿奇霉素)、四环素类(金四土，环素类);

　　合成抗菌药：喹诺酮类(沙星类)、磺胺类(磺胺甲噁唑、磺胺嘧啶和甲氧苄啶)、抗结核分枝杆菌类(异烟肼、吡嗪酰胺和乙胺丁醇)和抗真菌类(咪唑类和三唑类)。

　　一、抗生素类抗菌药

　　β-内酰胺类、氨基糖苷类、大环内酯类、四环素类。

　　1.β-内酰胺类抗菌药物

　　分子中含有由四个原子组成的β-内酰胺环(发挥生物活性的必需基团)。分青霉素类(四氢噻唑环)、头孢菌素类(氢化噻嗪环)和单环β-内酰胺类。

　　(1)青霉素类：四元β-内酰胺环与四氢噻唑环骈合。

　　杂质蛋白及青霉噻唑高聚物是其过敏源。

　　青霉噻唑基是青霉素类药物的特有结构，交叉过敏反应。

　　青霉素：不耐酸、不能口服、抗菌谱窄、不耐酶;半合成：耐酸、可口服的青霉素、广谱青霉素、耐酶的青霉素。

　　非奈西林(耐酸且可口服)、苯唑西林(体积大，耐青霉素酶。对酸稳定，可口服)、氨苄西林(具抗革兰阴性菌活性，可口服的广谱抗生素，但生物利用度低)、阿莫西林(羟氨苄西林，引入羟基，提高口服生物利用度);哌拉西林和美洛西林具抗假单胞菌活性。

　　氨苄西林和阿莫西林水溶液若含磷酸盐、山梨醇、硫酸锌、二乙醇胺，会发生分子内成环反应，生成2，5-吡嗪二酮。

　　(2)头孢菌素类：β-内酰胺环与氢化噻嗪环骈合。四元环并六元环稠环体系，分子内张力较小，稳定性高于青霉素。

　　第一代头孢菌素：耐青霉素酶，但不耐β-内酰胺酶。包括可口服的头孢氨苄、头孢羟氨苄和头孢唑林(全身分布广，能透入胸水)。

　　第二代头孢菌素：对多数β-内酰胺酶稳定，抗菌谱较第一代广，对革兰阴性菌作用较第一代强，但抗革兰阳性菌的作用则较第一代低。包括头孢克洛(口服)、头孢呋辛(不口服)和头孢呋辛酯(可口服的前药)。

　　第三代头孢菌素：抗菌谱更广，对革兰阴性菌的活性强，但对革兰阳性菌的活性比第一代差，部分药物抗铜绿假单胞菌活性较强。包括头孢哌酮(对铜绿假单胞菌的作用较强)、头孢曲松(非线性剂量依赖性药动学性质，可通过脑膜，在脑脊液中达到治疗浓度)。

　　第四代头孢菌素：3位引入季铵基团，例如头孢匹罗和头孢吡肟。季铵基团含有正电荷，能迅速穿透细菌的细胞壁，对多数革兰阳性菌和革兰阴性菌产生高度活性。对β-内酰胺酶稳定，穿透力强。

　　(3)其他类

　　氧青霉烷类：克拉维酸，“自杀性”酶抑制剂。克拉维酸可使阿莫西林增效130倍，使头孢菌素类增效2-8倍。

　　青霉烷砜类：舒巴坦、舒他西林(氨苄西林+舒巴坦(1：1)，以次甲基相连形成双酯结构的前体药物)、他唑巴坦(抑酶谱和活性强于克拉维酸和舒巴坦)。

　　碳青霉烯类：亚胺培南(常与肾肽酶抑制剂西司他丁钠合并使用)、西司他丁(肾肽酶抑制剂，保护亚胺培南在肾脏中不被肾肽酶破坏)、美罗培南(对肾脱氢肽酶稳定，使用时不需并用酶抑制剂)。

　　单环β-内酰胺类：氨曲南。

　　2.氨基糖苷类抗菌药物

　　由氨基糖(单糖或双糖)与氨基醇形成的苷。有肾脏毒性和第八对脑神经损害，引起不可逆耳聋，尤其对儿童毒性更大。细菌产生钝化酶(磷酸转移酶、核苷转移酶、乙酰转移酶)，而易导致耐药性。

　　主要有链霉素、卡那霉素(三个组分A、B、C，A组分为主)、庆大霉素、妥布霉素、阿米卡星、依替米星、奈替米星、新霉素、巴龙霉素和核糖霉素。

　　3.大环内酯类抗菌药物

　　由链霉菌产生的一类显弱碱性的抗生素，结构特征为含有一个内酯结构的十四元或十六元大环。

　　主要有红霉素(红色链丝菌产生，包括红霉素A、B和C，酯类前药如配制混悬剂供儿童用的红霉素碳酸乙酯、酸稳定并适于口服的依托红霉素、可使红霉素苦味消失的琥乙红霉素)、麦迪霉素、螺旋霉素、罗红霉素(肺组织浓度较高)、阿奇霉素(第一个环内含氮的15元环大环内酯抗生素)。

　　4.四环素类抗菌药物

　　由放线菌产生以氢化并四苯为基本骨架的一类广谱抗生素。天然四环素类药物有金霉素、土霉素和四环素。四环素类药物脱水产物、差向异构体、内酯结构异构体的抗菌活性均减弱或消失。

　　四环素类药物能与金属离子形成不溶性螯合物。与钙或镁离子形成不溶性的钙盐或镁盐，与铁离子形成红色络合物;与铝离子形成黄色络合物。四环素牙。

　　其他合成药物：多西环素、美他环素、米诺环素。

　　二、合成抗菌药

　　1.喹诺酮类抗菌药

　　特征结构：1，4-二氢-4-氧代喹啉(或氮杂喹啉)-3-羧酸。作用靶点：DNA螺旋酶和拓扑异构酶Ⅳ。

　　典型药物有诺氟沙星(第一个引入氟原子)，环丙沙星，左氧氟沙星(药用左旋体，活性高;水溶性好，毒副作用为喹诺酮类抗菌药已上市中的最小者)、洛美沙星、加替沙星、莫西沙星、依诺沙星及司帕沙星。

　　2.磺胺类抗菌药物

　　基本结构：对氨基苯磺酰胺(必需结构)。

　　pKa值在6.5-7.0时，抑菌作用最强。

　　作用靶点是细菌的二氢叶酸合成酶(DHFAS)。

　　抗菌增效剂甲氧苄啶(TMP)是二氢叶酸还原酶可逆性抑制剂。磺胺类药物和甲氧苄啶共用，可协同抗菌。

　　磺胺甲噁唑(新诺明，磺胺甲基异噁唑，SMZ)。

　　SMZ与甲氧苄啶(TMP)按5：1的比例配伍，其抗菌作用可增强数倍至数十倍。

　　磺胺嘧啶：可制成钠盐和银盐，磺胺嘧啶银盐可预防和治疗重度烧伤的感染。

　　3.抗结核分枝杆菌药

　　异烟肼及其腙衍生物：乙酰肼是肝毒性的原因，可致肝坏死。

　　吡嗪酰胺：烟酰胺的生物电子等排体。

　　乙胺丁醇：药用右旋体。

　　4.抗真菌药：唑类药物，五元芳香杂环。

　　咪唑类(含2个氮)有噻康唑、益康唑、酮康唑(分子含乙酰哌嗪和缩酮结构，可口服的咪唑类抗真菌药物)。

　　咪唑基可能是引起这类药物易于被代谢的主要原因。

　　三氮唑类(含3个氮)有氟康唑、伏立康唑(系CYP2C19，CYP2C9和CYP3A4的抑制剂，药物相互作用发生率高于氟康唑)和伊曲康唑。