2017年执业药师《药物化学》章节解析：第二章药物的化学结构与药效的关系_第2页

　　第二节　药物的电子云密度与立体结构和药效的关系

　　电子云密度和立体结构对药效的影响

　　一、药物的电子云密度和药效的关系

　　量子力学理论〉分子〉原子〉原子核，电子。

　　电子云是电子在核外空间出现概率密度分布的一种形象描述。原于核位于中心。

　　受体和酶都是以蛋白质为主要成分的生物大分子，蛋白质分子从组成上来讲是由各种氨基酸经肽键结合而成，在整个蛋白质的链上存在各种极性基团造成电子云密度的分布不均匀，有些区域的电子云密度较高，形成负电荷或部分负电荷;有些区域电子云密度比较低，即带有正电荷或部分正电荷。如果药物分子中的电子云密度分布正好和受体或酶的特定位点相适应时，由于电荷产生的静电引力，有利于药物分子与受体或酶结合，形成比较稳定的药物-受体或药物-酶的复合物。

　　二、药物的立体结构和药效的关系

　　在药物和受体相互作用时，两者之间原子或基团的空间互补程度对药效产生重要的影响，来自药物立体结构对药效的影响主要有：药物结构中官能团间的距离，药物结构中取代基的空间排列，以及药物的手性中心。(举例，钥匙)

　　(一)药物分子的手性和手性药物

　　当药物分子结构中引入手性中心(如果分子中的手性是由于原子和原子团围绕某一点的非对称排列而产生的，这个点就是手性中心)后，得到一对互为实物与镜像的对映异构体。

　　这些对映异构体的理化性质基本相似，仅仅是旋光性有所差别。但是值得注意的是这些药物的对映异构体之间在生物活性上有时存在很大的差别，有时还会带来代谢途径的不同和代谢产物毒副作用的不同。近年来，人们将含有手性中心的药物称为手性药物，以手性药物的合成、分离、药效、毒理及体内代谢内容为主的研究已成为药物研究的一个重要组成部分。

　　手性药物的对映体之间药物活性的差异主要有：

　　1.对映异构体之间具有等同的药理活性和强度

　　2.对映异构体之间产生相同的药理活性，但强弱不同

　　3.对映异构体中一个有活性，一个没有活性

　　4.对映异构体之间产生相反的活性

　　5.对映异构体之间产生不同类型的药理活性

　　(二)药物的几何异构与官能团空间距离

　　几何异构是由双键或环的刚性或半刚性系统导致分子内旋转受到限制而产生的。由于几何异构体的产生，导致药物结构中的某些官能团在空间排列上的差异，不仅影响药物的理化性质，而且也改变药物的生理活性。例如己烯雌酚，其反式异构体中两个酚羟基排列的空间距离和雌二醇的二个羟基的距离近似，表现出与雌二醇相同的生理活性，而顺式异构体中两个羟基的排列距离比较短，而不具有雌激素活性。

　　(三)药物的构象与生物活性

　　构象是由分子中单键的旋转而造成的分子内各原子不同的空间排列状态，这种构象异构体的产生并没有破坏化学键，而产生分子形状的变化。药物分子构象的变化与生物活性间有着极其重要的关系，这是由于药物与受体间相互作用时，要求其结构和构象产生互补性，这种互补的药物构象称为药效构象。药效构象不一定是药物的最低能量构象。