2017年执业药师《药物化学》章节解析：第二章药物的化学结构与药效的关系

第二章  药物的化学结构与药效的关系

　　药物具有不同的结构，具有不同的药效，结构决定功能。

　　影响药物产生药效的主要因素有两个方面：

　　1.药物到达作用部位的浓度

　　药物服用〉进入血液循环〉组织分布

　　2.药物与受体的作用

　　药物到达作用部位后，与受体形成复合物，产生生理和生化的变化，达到调节机体功能或治疗疾病的目的。药物与受体的作用一方面依赖于药物特定的化学结构，以及该结构与受体的空间互补性，另一方面还取决于药物和受体的结合方式。药物和受体的结合方式有化学方式和物理方式。

　　药物的作用有两种不同类型，一类是结构非特异性药物：药物的药效作用主要受药物的理化性质影响而与药物的化学结构类型关系较少;另一类是结构特异性药物：药物的作用依赖于药物分子特异的化学结构，该化学结构与受体相互作用后才能产生影响，因此化学结构的变化会直接影响其药效。而大多数药物属于结构特异性药物。结构特异性药物中，能被受体所识别和结合的三维结构要素的组合又称为药效团。受体与药物的结合实际上是与药物结构中药效团的结合，这与药物结构上官能团的静电性、疏水性及基团的大小有关。(钥匙和孔)

　　第一节　药物理化性质和药效的关系

　　(药物的溶解度、分配系数、解离度和官能团对药效的影响，)

　　在对于结构非特异性药物，药物的理化性质直接影响药物的活性。药物的理化性质主要有药物的溶解度、分配系数和解离度。

　　一、药物的溶解度和分配系数对药效的影响

　　在人体中，大部分的环境是水相环境，体液、血液和细胞浆液都是水溶液，药物要转运扩散至血液或体液，需要溶解在水中，要求药物有一定的水溶性(又称为亲水性)。而药物在通过各种生物膜(包括细胞膜)时，这些膜是由磷脂所组成的，又需要其具有一定的脂溶性(称为亲脂性)。由此可以看出药物亲水性或亲脂性的过高或过低都对药效产生不利的影响。

　　在药学研究中，评价药物亲水性或亲脂性大小的标准是药物的脂水分配系数，用P来表示，其定义为：药物在生物非水相中物质的量浓度与在水相中物质的量浓度之比。

　　由于生物非水相中药物的浓度难以测定，通常使用在正辛醇中药物的浓度来代替。Corg表示药物在生物非水相或正辛醇中的浓度;CW表示药物在水中的浓度。P值越大，则药物的脂溶性越高，为了客观反映脂水分配系数的影响，常用其对数lgP来表示。

　　药物分子结构的改变对药物脂水分配系数的影响比较大。影响药物的水溶性因素比较多，当分子中官能团形成氢键的能力和官能团的离子化程度较大时，药物的水溶性会增大。相反若药物结构中含有较大的脂环等非极性结构时，则导致药物的脂溶性增大。

　　各类药物因其作用不同，对脂溶性有不同的要求。如：作用于中枢神经系统的药物，需通过血脑屏障，应具有较大的脂溶性。吸人性的全身麻醉药属于结构非特异性药物，其麻醉活性只与药物的脂水分配系数有关，最适lgP在2左右。

　　二、药物的解离度对药效的影响

　　有机药物多数为弱酸或弱碱，在体液中只能部分解离，以解离的形式(离子型，脂不溶)或非解离的形式(分子型，脂溶)同时存在于体液中。通常药物以非解离的形式被吸收，通过生物膜，进入细胞后，在膜内的水介质中解离成解离形式而起作用。

　　酸性药物解离：HA+H20←→A- + H30+

　　碱性药物解离：B+H20←→BH+ + OH-

　　药物的解离常数(pKa，药物解离50%时溶液的pH值)

　　由于体内不同部位，pH的情况不同，会影响药物的解离程度，使解离形式和未解离形式药物的比例发生变化，这种比例的变化与药物的解离常数和体液介质的pH有关，可通过下式进行计算：

　　酸性药物：

　　对酸性药物，环境pH越小(酸性越强)，则未解离药物浓度就越大

　　碱性药物：

　　对碱性药物，环境pH越大(碱性越强)，则未解离药物浓度就越大

　　根据药物的解离常数(pKa)可以决定药物在胃和肠道中的吸收情况，同时还可以计算出药物在胃液和肠液中离子型和分子型的比率。弱酸性药物如水杨酸和巴比妥类药物在酸性的胃液中几乎不解离，呈分子型，易在胃中吸收。弱碱性药物如奎宁、麻黄碱、氨苯砜、地西泮在胃中几乎全部呈解离形式，很难吸收;而在肠道中，由于pH值比较高，容易被吸收。碱性极弱的咖啡因和茶碱在酸性介质中解离也很少，在胃中易被吸收。强碱性药物如胍乙啶在整个胃肠道中多是离子化的，以及完全离子化的季铵盐类和磺酸类药物，消化道吸收很差。

　　三、药物结构的官能团对药物理化性质及药效的影响

　　药物结构中不同的官能团的改变可使整个分子的理化性质、电荷密度等发生变化，进而改变或影响药物与受体的结合，影响药物在体内的吸收和转运，最终影响药物的药效，有时会产生毒副作用。

　　1.烃基

　　药物分子中引入烃基，可改变溶解度、离解度、分配系数，还可增加位阻，从而增加稳定性。

　　2.卤素

　　卤索是很强的吸电子基，可影响分子间的电荷分布和脂溶性及药物作用时间。

　　3.羟基和巯基

　　引入羟基可增强与受体的结合力，增加水溶性，改变生物活性。

　　4.醚和硫醚

　　醚类化合物由于醚中的氧原子有孤对电子，能吸引质子，具有亲水性，碳原子具有亲脂性，使醚类化合物在脂-水交界处定向排布，易于通过生物膜。

　　5.磺酸、羧酸、酯

　　磺酸基的引入，使化合物的水溶性和解离度增加，不易通过生物膜，导致生物活性减弱，毒性降低。羧酸成盐可增加水溶性。

　　羧酸成酯可增大脂溶性，易被吸收。

　　6.酰胺

　　在构成受体或酶的蛋白质和多肽结构中含有大量的酰胺键，因此酰胺类药物易与生物大分子形成氢键，增强与受体的结合能力。

　　7.胺类