2017年公卫执业医师考试卫生毒理学复习重点：第四单元

　　第四单元　影响毒性作用的因素

　　一、毒物因素

　　(一)化学结构

　　化学结构决定外源化学物将会发生的代谢转化的类型及可能干扰的生化过程。化学结构与其毒性之间有一定规律。

　　1.碳原子数　直链饱和烃从丙烷(甲烷和乙烷是惰性气体)起，随着碳原子数增多，3～9，麻醉作用增强;但达到9个碳原子之后，反而减弱。

　　2.取代基团　烷烃类的氢被卤素取代后毒性增强，取代得越多，毒性越大。如CCl4>CHCl3>CH2Cl2>CH3Cl。

　　3.异构体与立体异构　苯并[a]芘生物活化形成相应的7，8-二氢二醇-9，10-环氧化物，分子中存在四个手性中心(碳原子7，8，9，和10)，可造成4个同分异构物。其中7R，8S，9S，10R的(+)-反镜像物诱变性和致癌性最高。羟基和环氧化物是反式(反镜像物)，R右旋，S左旋，“+”偏振光右转，“-”偏振光左转。

　　(二)理化性质

　　1.溶解度　脂溶性高者较易透过生物膜，排泄困难，易发挥毒性。另一方面，同系化合物中，水溶性好的在体液中溶解多，毒性也大。如As2O3(砒霜)>As2S3(雄黄，水溶性小)。

　　2.解离度　外源化学物的pKa值。弱酸性、弱碱性有机化合物，只有在pH条件适宜，维持非离子态时，才易于吸收。

　　3.挥发度和蒸气压　在常温下易于挥发的外源化学物，容易形成较大蒸气压而迅速经呼吸道吸收。

　　苯与苯乙烯LD50值相似，即其绝对毒性相当，但挥发度不同，实际毒性苯>苯乙烯。

　　4.分散度　烟、雾、粉尘等气溶胶物质分散度越大，颗粒越小，比表面积越大，生物活性也越强。

　　(三)杂质

　　某些杂质的毒性比本体物质还大，可明显影响受试物质的毒性。如除草剂2，4，5-T中混有的TCDD，TCDD对雌性大鼠的经口LD50为2，4，5 -T万分之一，胚胎毒性仅为400万分之一。2，4，5-T的胚胎毒性是由TCDD所致，而与2，4，5-T本身无关。

　　二、机体因素

　　(一)种属、品系

　　不同物种的动物由于其解剖、生理、代谢等方面的差别，根本原因是基因组的不同，从而毒性表现出不同的敏感性。

　　种属差异除表现在毒性效应强度(量)的差别外，也可表现为质毒性效应性质(质)的差别。2-乙酰氨基芴在大鼠、小鼠和狗体内可进行N-羟化，进而与硫酸结合形成硫酸酯呈现强致癌性;但在豚鼠体内则不发生N-羟化，故不致癌。

　　(二)性别、年龄

　　雌雄两性的毒性敏感性差异，性激素的性质和水平起了关键性作用。

　　年龄不同的动物对外源化学物的敏感性常不同。年幼未发育完善对毒性作用的反应要比成年动物敏感。老年动物组织器官的功能衰退，毒性反应与更为敏感。

　　(三)生理状态和病理状态

　　妊娠常可导致动物对外源化学物的敏感性发生改变。

　　①先天性遗传缺陷者往往可加剧毒作用。②肝、肾病变尤为敏感。血清α1-抗胰蛋白酶缺乏症-慢性阻塞性肺疾患。具有着色性干皮病.共济失调性毛细血管扩张病-紫外线、烷化剂及某些致癌物敏感。

　　(四)营养状态

　　机体的营养状态可影响外源化学物的代谢、贮存，进而影响其毒性作用。饮食中蛋白质缺乏使酶蛋白合成减少、血浆蛋白水平下降，发挥毒作用。

　　三、接触条件

　　(一)接触途径

　　途径不同，首先到达的组织器官以及吸收速度和吸收率也不同，毒作用性质和强度会有差异。一般：静脉注射>吸入>腹腔注射≥肌内注射>经口>经皮。
　　(二)溶剂和助溶剂

　　溶剂和助溶剂可与受试物相互作用，改变的理化性质和生物活性，影响其生物转运和转化过程。浓度(稀释度)、总体积也会影响其毒性。

　　四、环境因素

　　(一)气象条件

　　1.气温　环境温度可改变通气、循环、体液(汗液、尿液生成量)、中间代谢等生理功能并影响外源化学物吸收、代谢，从而引起毒性变化。

　　2.气湿　高气湿，尤伴高气温可使经皮肤吸收速度加快。皮肤角质层的水合作用、黏附作用加强。

　　(二)季节和昼夜节律

　　生物体功能活动由周期性变动。可能是生物体对光周期循环反应，适应环境变化的一种能力。给大鼠注射一定量的苯巴比妥钠，睡眠时间表现出季节差别：春季最长;而秋季最短。

　　机体的敏感性还随着昼夜节律发生变化。

　　五、外源化学物联合作用

　　(一)联合毒作用的概念

　　两种或两种以上的外源化学物同时或前后相继进入机体所产生的生物学作用称为联合毒作用。

　　(二)联合毒作用的类型

　　1.相加作用　两种或两种以上化学物对机体产生的毒效应强度等于各化学物单独作用的毒效应之和。

　　大部分刺激性气体和具有麻醉作用的毒物表现为相加作用。

　　2.协同作用　两种或两种以上的化学物对机体所致的毒效应强度大于各化学物单独作用的毒效应之和。

　　协同作用的机制复杂，可能是一种毒物促进了其他毒物的吸收，或是阻碍了其代谢解毒和排泄过程。

　　3.拮抗作用　两种或两种以上的化学物的毒效应强度小于各化学物单独作用的毒效应之和。

　　可分为功能拮抗、化学拮抗、处置拮抗、受体拮抗等。

　　4.独立作用　两种或两种以上的化学物引起的生物学效应互不干扰，从而表现为各自的毒效应。

　　一般相加作用指 剂量 相加模型，而独立作用指 反应 相加模型。

　　A1型题

　　1.有关化学结构对毒性影响因素的陈述中，不正确的是(　)

　　A.饱和脂肪烃(达到9个碳原子以后)随着碳原子数增多，麻醉作用增强

　　B.饱和脂肪烃甲烷和乙烷是惰性气体可引起窒息

　　C.苯并[a]芘生物活化所能形成的4个同分异构物中，7R，8S，9S，10R的(+)-反镜像物致癌性最高。

　　D.碳原子数相同时不饱和键增加可增加其毒性，如乙烷<乙烯<乙炔

　　E.烷烃类的氢被卤素取代后毒性增强，取代得越多，毒性越大

　　[答疑编号501110040101]

　　『正确答案』A

　　2.下列有关物种差异对毒物代谢转化影响的陈述中，正确的是(　)

　　A.物种差异只能表现为代谢酶含量及活力的差异

　　B.物种差异原因在于某些物种代谢反应类型的缺陷

　　C.物种差异不表现为对毒物代谢途径的差异

　　D.物种差异根本原因是基因组的不同，从而毒性表现出不同的敏感性

　　E.2-乙酰氨基芴在豚鼠呈现强致癌性;但在大鼠不发生N-羟化，故不致癌

　　[答疑编号501110040102]

　　『正确答案』D

　　3.有关化学物的联合作用中相加作用和独立作用的区别，正确的解释是(　)

　　A.一般相加作用指反应相加模型，而独立作用指剂量相加模型

　　B.一般相加作用指剂量相加模型，而独立作用指反应相加模型

　　C.两者都是剂量相加模型

　　D.两者都是反应相加模型

　　E.毒理学上反应相加和剂量相加的概念并无严格差别

　　[答疑编号501110040103]

　　『正确答案』B

　　4.一般认为，各途径接触化学物后吸收速度和毒性大小的顺序是(　)

　　A.静脉注射>肌肉注射>腹腔注射>经口>经皮

　　B.腹腔注射>静脉注射>肌肉注射>经口>经皮

　　C.静脉注射>腹腔注射>肌肉注射>经口>经皮

　　D.腹腔注射>静脉注射>肌肉注射>经皮>经口

　　E.静脉注射>肌肉注射>经口>腹腔注射>经皮

　　[答疑编号501110040104]

　　『正确答案』C