2018执业药师药事管理与法规考试辅导：第四章 _第2页

　　第二节　药品生产管理

　　一、药品生产许可

　　(一)药品生产许可的申请和审批

　　开办药品生产企业，须经企业所在地省级食品药品监督管理部门批准并发给《药品生产许可证》。无《药品生产许可证》的，不得生产药品。开办药品生产企业，应当符合国家制定的药品行业发展规划和产业政策，同时具有开办药品生产企业必须具备的条件。

　　药品生产企业将部分生产车间分立，形成独立药品生产企业的，应按规定办理《药品生产许可证》。新开办药品生产企业、药品生产企业新建药品生产车间或者新增生产剂型的，应当自取得药品生产证明文件或者经批准正式生产之日起30日内，按照规定要求申请《药品生产质量管理规范》认证。

　　(二)药品生产许可证管理

　　1.《药品生产许可证》的内容

　　《药品生产许可证》分正本和副本，具有同等法律效力，有效期为五年。

　　《药品生产许可证》应当载明许可证编号、企业名称、法定代表人、企业负责人、企业类型、注册地址、生产地址、生产范围、发证机关、发证日期、有效限期等项目。

　　其中，由药品监督管理部门核准的许可事项为：企业负责人、生产范围、生产地址 。企业名称、法定代表人、注册地址、企业类型等项目应当与工商行政管理部门核发的营业执照中载明的相关内容一致。

　　2.《药品生产许可证》的变更

　　《药品生产许可证》的变更分为许可事项变更和登记事项变更。许可事项变更，是指企业负责人、生产范围、生产地址的变更。登记事项变更，是指企业名称、法定代表人、注册地址、企业类型等项目的变更。

　　(1)变更《药品生产许可证》许可事项

　　药品生产企业变更《药品生产许可证》许可事项的，应当在原许可事项发生变更30日前，向原发证机关提出《药品生产许可证》变更申请。未经批准，不得擅自变更许可事项。原发证机关应当自收到企业变更申请之日起15个工作日内作出是否准予变更的决定。

　　3.《药品生产许可证》换发、缴销及遗失

　　(1)《药品生产许可证》换发　《药品生产许可证》有效期届满，需要继续生产药品的，持证企业应当在许可证有效期届满前6个月，按照规定申请换发《药品生产许可证》。

　　(2)《药品生产许可证》缴销　药品生产企业终止生产药品或者关闭的，由原发证机关缴销《药品生产许可证》，并通知工商行政管理部门。

　　三、《药品生产质量管理规范》及其认证

　　《药品管理法》第9条规定，药品生产企业必须按照国家药品监督管理部门制定的《药品生产质量管理规范》组织生产。药品监督管理部门按照规定对药品生产企业是否符合《药品生产质量管理规范》的要求进行认证；对认证合格的，发给认证证书 。

　　(一)《药品生产质量管理规范》(GMP)制度的概述

　　《药品生产质量管理规范》(GMP)，是世界各国对药品生产全过程监督管理普遍采用的措施。GMP作为质量管理体系的一部分，是药品生产管理和质量控制的基本要求和制造规范，旨在最大限度地降低药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等的风险，确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品。

　　《药品生产质量管理规范》(2010年修订)(以下简称“2010年版GMP”)自2011年3月1日起施行。此后，国家食品药品监督管理部门发布了无菌药品、原料药、生物制品、血液制品、中药制剂、放射性药品、中药饮片、医用氧、取样等附录，作为《药品生产质量管理规范(2010年修订)》配套文件。附录与2010年版GMP具有同等效力。

　　(二)我国GMP的部分主要内容

　　1.总则 　企业应当建立药品质量管理体系。该体系应当针对影响药品质量的所有因素，确保药品质量符合预定用途的有组织、有计划的全部活动。企业应当严格执行药品生产质量管理规范，坚持诚实守信，禁止任何虚假、欺骗行为。

　　2.机构与人员要求

　　(1)关键人员　　应当为企业的全职人员，至少应当包括企业负责人、生产管理负责人和质量受权人。质量管理负责人和生产管理负责人不得相互兼任。质量管理负责人和质量受权人可以兼任。应当制定操作规程确保质量受权人独立履行职责，不受企业负责人和其他人员的干扰 。

　　3.文件管理的规定　　文件是质量保证系统的基本要素。企业必须有内容正确的书面质量标准、生产处方和工艺规程、操作规程以及记录等文件。　　每批药品应当有批记录，包括批生产记录、批包装记录、批检验记录和药品放行审核记录等与本批产品有关的记录。批记录应当由质量管理部门负责管理，至少保存至药品有效期后一年。质量标准、工艺规程、操作规程、稳定性考察、确认、验证、变更等其他重要文件应当长期保存。

　　4.生产管理的要求　　所有药品的生产和包装均应当按照批准的工艺规程和操作规程进行操作并有相关记录，以确保药品达到规定的质量标准，并符合药品生产许可和注册批准的要求。建立划分产品生产批次的操作规程，生产批次的划分应当能够确保同一批次产品质量和特性的均一性。每批药品均应当编制唯一的批号。

　　5.附则(术语的解释)　　(1)批　经一个或若干加工过程生产的、具有预期均一质量和特性的一定数量的原辅料、包装材料或成品。为完成某些生产操作步骤，可能有必要将一批产品分成若干亚批，最终合并成为一个均一的批。在连续生产情况下，“批”必须与生产中具有预期均一特性的确定数量的产品相对应，批量可以是固定数量或固定时间段内生产的产品量。　　例如：口服或外用的固体、半固体制剂在成型或分装前使用同一台混合设备一次混合所生产的均质产品为一批；口服或外用的液体制剂以灌装（封）前经最后混合的药液所生产的均质产品为一批。

　　四、药品委托生产管理

　　(一)药品委托生产的规定　　《药品管理法》规定，经省级药品监督管理部门批准，药品生产企业可以接受委托生产药品。

　　1.委托生产的品种限制　　麻醉药品、精神药品、药品类易制毒化学品及其复方制剂，医疗用毒性药品，生物制品，多组分生化药品，中药注射剂和原料药不得委托生产。

　　五、药品召回管理

　　(一)药品召回的有关概念

　　(1)药品召回　是指药品生产企业，包括进口药品的境外制药厂商，按照规定程序收回已上市销售的存在安全隐患的药品。已经确认为假药劣药的，不适用召回程序。

　　(2)安全隐患　是指由于研发、生产等原因可能使药品具有的危及人体健康和生命安全的不合理危险。

　　(二)药品生产、药品经营企业和使用单位的义务

　　1.药品召回的责任主体

　　药品生产企业是药品召回的责任主体。药品生产企业应当保存完整的购销记录，建立和完善药品召回制度，收集药品安全的相关信息，对可能具有安全隐患的药品进行调查、评估，召回存在安全隐患的药品。

　　进口药品的境外制药厂商与境内药品生产企业一样也是药品召回的责任主体，履行相同的义务。进口药品需要在境内进行召回的，由进口的企业负责具体实施。

　　2.销售与使用单位的职责

　　药品经营企业、使用单位发现其经营、使用的药品存在安全隐患的，应当立即停止销售或者使用该药品，通知药品生产企业或者供货商，并向药品监督管理部门报告。药品经营企业和使用单位应当建立和保存完整的购销记录，保证销售药品的可溯源性。

　　(三)主动召回和责令召回

　　1.主动召回

　　(1)生产企业药品召回的时间规定　药品生产企业在作出药品召回决定后，应当制定召回计划并组织实施：一级召回在24小时内，二级召回在48小时内，三级召回在72小时内，通知到有关药品经营企业、使用单位停止销售和使用，同时向所在地省级药品监督管理部门报告。

　　药品生产企业在启动药品召回后，一级召回在1日内，二级召回在3日内，三级召回在7日内，应当将调查评估报告和召回计划提交给所在地省级药品监督管理部门备案。 省级药品监督管理部门应当将收到一级药品召回的调查评估报告和召回计划报告国家药品监督管理部门。

　　药品生产企业在实施召回的过程中，一级召回每日，二级召回每3日，三级召回每7日，向所在地省级药品监督管理部门报告药品召回进展情况。

　　(2)药品调查评估报告　　调查评估报告内容包括：①召回药品的具体情况，包括名称、批次等药品信息;②实施召回的原因;③调查评估结果;④召回分级。