2017年临床执业医师_医学免疫学_考点：第十三章抗感染免疫

　　第十三章 抗感染免疫

　　感染系指病原体侵入机体，在体内繁殖，释放出毒素和酶，或侵入细胞组织，引起细胞组织以至器官发生病理变化的过程。这一过程同时也交织着机体的免疫应答和非特异防卫功能。当非特异性免疫不能阻止侵入的病原体生长繁殖并加以消灭时，对该病原体的特异性免疫即逐渐形成，这就大大加强了机体抗感染的能力，使感染向有利于机体的方向转化，直到感染中止。感染与免疫的关系有时是极为复杂的，感染激发免疫，免疫中止感染。但有时感染可以抑制免疫，导致继发性感染的发生，而抗感染免疫本身也可导致组织损伤，引起免疫病理过程。

　　一、抗细菌感染免疫

　　(一)细菌抗原和细菌感染的致病机理

　　细菌一般以释放毒素或借侵入和增殖引起宿主细胞的物理性破坏而致病。决定细菌致病力的主要因素是侵袭力和毒素。

　　1. 侵袭力

　　侵袭力是指病原菌突破机体的防御屏障，在体内定殖、繁殖和扩散的能力与侵袭力有关的因素包括以下几个方面：

　　定殖 细菌感染的首要条件是能在一定部位定殖，牢固黏附于黏膜上，以抵抗黏液的冲刷、呼吸道纤毛运动及肠蠕动等清除作用。革兰氏阴性菌的菌毛、革兰氏阳性菌的脂磷壁酸及某些细菌的外膜蛋白等均可发挥黏附作用。

　　繁殖扩散

　　某些致病菌在体内产生一些具有侵袭性的酶，从而引起繁殖扩散。如致病性链球菌和葡萄球菌产生的透明质酸酶，能分解结缔组织中的透明质酸，从而使细菌得以通过组织扩散;溶血性链球菌产生的链激酶，可激活血浆纤溶酶原使之转变为纤溶酶，促进细菌和毒索扩散;某些细菌通过其分泌蛋白水解酶的作用，侵入细胞组织;一些细菌分泌胶原酶和弹性蛋白酶，以破坏结缔组织中的胶原纤维和弹性纤维等。

　　抗吞噬或逃避宿主的防御机制：

　　(1)借助英膜及类英膜物质抵抗春噬细胞6t各噬杀6 如肺炎双球菌、流感嗜血杆菌、肺炎克雷伯氏苗等均可产生糖被胺(8I邵ocalyx)英脂以抵抗吞噬作用。

　　(2)通过自茁胞壁特殊6构抵抗各噬自胞d6各噬作g 如结核分支杆茵虽然能被E噬细胞吞噬，但由于其细胞壁含有蜡质等特殊结构，能抵抗细胞内障解，进而在巨噬细胞中增殖并随这些细胞散布到全身各处;酿肋链球菌可通过其细胞壁M蛋白抵抗吞噬细胞的吞噬作用。

　　(3)通过分泌毒素或蛋白酶等物质，抑制吞噬细胞的吞噬作用或直接杀伤吞噬细胞 如大肠杆菌、结核分支杆菌、绿脓假单胞菌等均能分泌一种抑制噬中性白细胞吞噬作用的因子：溶血性巴氏杆菌分泌的毒素，能杀死反刍动物肺泡巨噬细胞和绵羊淋巴细胞;链球菌溶血素能裂解噬中性白细胞等。

　　(4)有些细菌可通过抗原伪装或抗原变异，或分泌蛋白酶降解兔疫球蛋白，或通过脂多糖(LPS)、外膜蛋白、荚膜及S层的作用等方式逃避机体的免疫应答 如致病性金黄色葡萄球菌通过产生血浆凝固酶，使血浆纤维蛋白原转变为纤维蛋白，从而使凝固的血浆沉积于菌体表面或病灶周围，保护细菌不被吞杀或机体免疫机制所识别;金黄色葡萄球菌还可以通过A蛋白与IgG的Fc片段结合，阻止免疫球蛋白与巨噬细胞表面受体的结合，以抑制调理吞噬作用;伤寒沙门氏菌通过Rck基因阻止攻膜复合体(MAC)插入细菌外膜，从而抵抗补体介导的溶菌作用;流感嗜血秆菌能产生水解IgA的蛋白酶，肺炎链球菌、绿脓假单胞菌能产生破坏IL-2的蛋白酶等。

　　(二)毒素

　　细菌毒素按其来源、性质和作用等的不同，可分为外毒素和内毒素。

　　外毒素

　　是某些病原菌在生长繁殖过程中产生的对宿主细胞有毒性作用的可溶性蛋白质。许多革兰氏阳性菌如破伤风杆菌、炭疽杆菌、肉毒梭菌、葡萄球菌、链球菌等，以及部分革兰氏阴性菌如大肠杆菌、霍乱弧菌、铜绿假单胞菌、气单胞菌等均能产生外毒素。外毒素毒性极强，只需极小量即可致动物死，同时具有高度的组织特异性。按其作用机理可分为细胞毒素、神经毒素和肠毒素3大类。多数外毒素由A，B两种亚单位组成，A亚单位为毒性单位，B亚单位为结合单位，A亚单位需要B亚单位协助才能进入靶细胞内，继而发挥其毒性作用。外毒素具有良好的免疫原性，可刺激机体产生高滴度的抗毒素。

　　(细菌的主要结构成分是细胞浆和细胞膜。绝大多数细菌的细胞膜之外覆有细胞壁，有些细菌还包有一层荚膜;有些还有鞭毛和菌毛，它们都是重要的细菌抗原。细菌细胞浆为含有酶和核蛋白的复杂混合物，其中很多具有抗原性。但因为它们位于细菌内部，在刺激免疫反应方面通常不如外表抗原重要。细胞壁在革兰氏阳性细菌大部分是蛋白质，在革兰氏阴性细菌是多糖—脂类—蛋白质结构。革兰氏阴性细菌的细胞壁抗原是有毒的(通常称为内毒素)，总称为O抗原。细菌荚膜可以为多糖或蛋白质。细菌鞭毛由蛋白质构成，因此抗原性很强，称为H抗原。另一类重要的细菌抗原是外毒素，它们是由革兰氏阳性细菌细胞浆分泌的蛋白质。外毒素的免疫原性很强，易于被抗毒素中和。

　　细菌感染引起疾病的机理有多种，一般说他们或者释放毒素，或者通过侵入和繁殖，引起宿主细胞物理性破坏。细菌的毒素可分为两类，一类是从细菌内部分泌出来的外毒素，如破伤风毒素、白喉毒素等;一类是从革兰氏阴性细菌细胞壁得来的内毒素，如沙门氏杆菌的内毒素。细菌感染有细胞外和细胞内之分。细胞外感染是指某种病原菌，如葡萄球菌、链球菌、巴氏杆菌、炭疽杆菌等，它们在吞噬细胞之外繁殖，引起急性感染。它们大多具有能抵抗吞噬细胞的表面结构和酶，如荚膜、溶血性链球菌的粘蛋白、伤寒杆菌的Vi抗原、金色葡萄球菌的凝血浆酶等。另外，还有一类细胞外菌，它们的侵袭力很弱，但能产生毒力很强的外毒素，所致疾病主要由外毒素毒性作用所致，如破伤风、白喉等。

　　细胞内感染是指某些细菌如结核杆菌、布氏杆菌、鼻疽杆菌等，在被吞噬后能抵抗吞噬细胞的杀菌作用，它们在吞噬细胞内能长期生存，甚至繁殖，不仅可利用吞噬细胞作为运输工具散布到其他部位，还可逃避体液因子和药物的作用。此类感染多为慢性感染。)

　　细菌感染的发病机理不同，机体抗感染的特异性免疫机理也不同。机体抗细菌感染免疫的主要机理见表

　　表7-1 抗菌免疫机理的分类

　　(二)细胞外细菌感染免疫

　　对细胞外细菌感染的免疫以多形核白细胞的吞噬作用以及抗体和补体的调理吞噬作用和溶菌作用为主。以毒素致病者则以抗毒素的中和作用为主。从特异性免疫的角度来看，抗御胞外菌侵袭主要依靠体液免疫。

　　1. 溶菌或杀菌作用 未被吞噬的细菌通常被体液中的杀菌因素所杀灭。血清中的杀菌活性主要由抗体、补体和溶菌酶介导。抗体与细菌表面抗原结合后，可以激活补体，引起和溶血反应一样的细胞膜的损伤。但对很多革兰氏阴性细菌来说，这一作用还不足以杀灭和溶解它们，如果同时结合溶菌酶作用，破坏细菌表层的粘多糖，则补体的作用能直接达到细胞膜上，导致细菌溶解。

　　一些革兰氏阴性菌及其产物，如多糖内毒素，能通过备解素途径激活补体而不需要抗体参加，此旁路途径为抵抗细菌感染提供了早期(抗体产生以前)的防御能力。

　　2. 调理吞噬作用

　　对有荚膜的细菌，抗体直接作用于荚膜抗原，使其失去抗吞噬能力，易被吞噬细胞所吞噬和消化。对无荚膜的细菌，抗体作用于O抗原，通过IgG的Fc段与巨噬细胞上的Fc受体结合，以促进其吞噬活性。与细菌结合的抗体(IgG和IgM)又可活化补体，并通过活化的补体成分C3与巨噬细胞表面的C3受体结合，也可增加其吞噬作用。

　　3. 中和作用

　　细菌的外毒素和有致病作用的酶均可被相应的抗体(抗毒素)所中和而失去活性。外毒素都由A、B两个亚单位组成。B亚单位负责与细胞受体结合，A亚单位则是毒素的活性中心。A亚单位必须靠B亚单位才能进入细胞发挥作用。毒素和细胞结合后可分解为A、B两个片段，它们有各自的抗原决定簇，抗毒素血清是毒素分子各部位特异性抗体的混合物。天然毒素的A亚单位的抗原决定簇位于深层，不易刺激机体产生抗体，因此，抗毒素的作用主要是阻止毒素与宿主感受细胞上的受体结合。受体与抗毒素可竞相与毒素相结合，如毒素首先与细胞受体结合，则抗毒素的作用无法使其逆转。因此，掌握抗毒素的剂量和应用时机，在毒素性疾病的治疗中具有重要作用，如破伤风、白喉、肉毒中毒等疾病及时和合理地使用抗毒素治疗都是十分有效的。

　　粘膜表面的分泌性IgA在阻止细菌吸附于上皮细胞，在粘膜抗感染中起着重要作用。如肠道致病性大肠杆菌带有的K88或K99等菌毛抗原，能使菌体粘附于肠绒毛上皮而致病。K88或K99抗体则可阻止肠道致病性大肠杆菌对肠绒毛上皮的粘附，从而保护仔猪免于致死性黄痢的感染。

　　不少病原菌的致病因素不是单一的。因此，免疫防御机制也往往是综合性的，即多因素联合作用。如炭疽杆菌是一个典型的细胞外侵袭菌，它既具有侵袭性因子—荚膜，又能分泌外毒素。抗毒素免疫虽然对本病有保护作用，但由于此种免疫功能形成较迟，对有荚膜的炭疽杆菌来说，吞噬细胞不能限制其侵袭和产生毒素。因此，对没有免疫的动物来说，炭疽感染常招致急性死亡。疫苗通常用不形成荚膜的而能产生毒素的菌株制造，即炭疽芽胞苗。由于该菌株不带荚膜，吞噬细胞在其毒素的产生还没有达到危险水平以前就控制了细菌的生长，而产生的毒素刺激了抗毒素的产生，使动物获得了对再次攻击的免疫力。

　　就抗体的保护作用来说，在调理吞噬作用中，IgM的作用大于IgG500—1000倍;在补体介导的溶菌作用中，IgM的作用比IgG大100倍。因此，在初次免疫反应期间，体液中IgM的量虽然较少，但以其质的优越弥补了量的不足，在感染的早期可提供有效的保护作用。

　　(三)细胞内细菌感染免疫

　　在兽医上重要的胞内菌有布氏杆菌、结核杆菌、李氏杆菌和马鼻疽杆菌等。某些棒状杆菌和沙门氏菌亦为胞内菌。对这些病原体的防御主要依靠细胞免疫，体液免疫起的作用不大。死菌苗对此类病原体常不能引起足够的保护性免疫。被动输入抗血清也不能获得良好的保护力。这是因为胞内菌寄居在细胞内，仅当细菌自细胞内释出而又未被吞噬细胞吞噬以前的片刻，抗体和其他体液因子才起作用。

　　显然，对此类病原体的抵抗能力主要来自细胞介导免疫。在正常情况下，未免疫动物的巨噬细胞不具有杀死此类病原体的能力。感染动物的巨噬细胞在感染后约10天左右就获得了此种能力，免疫的巨噬细胞在形态和生理上都发生显著的改变，细胞增大，代谢增强。这些变化本身是一种获得性细胞介导免疫的表现。在接触细菌抗原(可能是核糖核蛋白抗原)后，致敏T细胞放出多种淋巴因子武装或活化了巨噬细胞。此类巨噬细胞的反应相对来说是非特异性的。特别是李氏杆菌感染时，这些活化的巨噬细胞能杀灭多种通常对巨噬细胞有抵抗力的细菌。因此，单核细胞增多性李氏杆菌病康复的动物往往对结核病的抵抗力也显著增强。

　　对结核杆菌的免疫是抗胞内菌免疫的典型。结核菌无毒素，其致病力与细菌在单核巨噬细胞中存活和增殖的能力有关。原发感染可由呼吸道或消化道侵入，感染灶一经建立，细菌就繁殖和扩散，结核菌可在巨噬细胞内迅速繁殖，并且传播给其他巨噬细胞，还可经淋巴管或血流散播至全身，这一时期称为无免疫期。

　　感染后数周内，T细胞被致敏活化，释出淋巴因子，大量巨噬细胞被淋巴因子武装和活化，大量结核杆菌被活化的巨噬细胞所杀死，感染被控制。这一时期被称为免疫溶解期。最后是稳定期，恒定数量的活菌存在于巨噬细胞内。巨噬细胞看来有抑菌能力，可阻止细菌生长，但不能消除感染，从而导致长期的潜伏感染。此期没有任何临床表现，往往持续终生。

　　然而在一定情况下，如老年、激素治疗、虚弱性疾病使免疫功能低下时，结核可重新活动起来。活动性结核可以转而抑制宿主的免疫系统。结核菌的很多成分均有抑制宿主免疫因子的作用。如索状因子可抑制白细胞移动，刺激肉芽的形成;高分子脂类和蜡质能对抗补体和巨噬细胞的杀菌作用;蜡质D可引起过敏反应等。因此，重症的结核患者多表现细胞免疫的显著抑制，可测定出细胞免疫指标低下，不出现迟发型变态反应。

　　T细胞对结核的致敏通常是用对结核菌抗原的皮肤迟发型变态反应为指标。皮试抗原已有几种不同制品，其中两种产品应用最广，一为旧结核菌素(OT)，一为纯化蛋白衍生物(PPD)。OT试验阳性是衡量是否感染结核的良好指标，但不一定反映对感染有免疫性。这是因为：①动物可对结核菌素脱敏以至皮试转阴，但仍保留其免疫性;②从未接触过结核菌的动物，某些抗原可使其对OT表现阳性，但并不赋予其对结核感染的免疫性;③结核抗原能用于诱导对结核的特异性免疫，而不产生迟发型变态反应。

　　另一方面，由于活动性结核患者经常表现细胞免疫功能抑制，OT皮试呈假阴性，所以OT阴性，并不排除活动性结核的存在。

　　卡介苗(BCG)已证明对结核免疫十分有效，动物接受疫苗后可出现OT阳性，但它与强毒结核菌不同，最终可从体内排除，皮肤反应可以消失。但这种结核菌素反应转阴并不说明免疫消失，疫苗提供的保护仍可保持。