2017年中西医结合执业医师考试考点_药理学：第四单元抗胆碱药

　　第四单元 抗胆碱药

　　抗胆碱药一般不阻碍乙酰胆碱在神经末稍的释放，但可与胆碱受体结合，阻断乙酰胆碱与受体的结合，减少胆碱能神经的过度兴奋。这类药物按作用部位和作用的受体的亚型的不同，可分为M-胆碱受体阻断剂、N1胆碱受体阻断剂和N2胆碱受体阻断剂。

　　1、M-胆碱受体阻断剂

　　该类药物阻断神经节后胆碱能神经支配的胆碱受体，可散大瞳孔，加快心率，抑制腺体分泌，松弛平滑肌。临床上主要用于解除胃肠道痉挛，缓解胃肠道绞痛，和散瞳。故又称解痉药。

　　M-胆碱受体阻断剂按来源和结构可以分为莨菪生物碱和合成药物。

　　(1)莨菪生物碱

　　莨菪生物碱的代表药物是从茄科植物颠茄、曼陀罗及莨菪中分离提取而得的阿托品(Atropine)。从我国的植物资源中，提取出阿托品的衍生物山莨菪碱(Anisodamine)、东莨菪碱(Scopolamine)和樟柳碱(Anisodine)。它们有类似的结构、药理作用和用途。

　　与阿托品比较，山莨菪和东莨菪碱分别在托品烷的6位有羟基或6、7位有氧桥，导致了药物的极性不同。极性小的，易进入中枢神经，故这些药物在中枢产生的作用强弱不同。这类药物极性大小的顺序为山莨菪碱 > 阿托品 >东莨菪碱，中枢作用强弱的顺序与其极性的顺序相反。

　　在各种天然来源的莨菪碱的结构中，含氮杂环的氮上仅有一甲基，氮为叔氮原子。在该氮原子联接一烃基，即季铵化，得到了溴甲阿托品(Atropine Methobromide, 胃痉平)，甲溴东莨菪碱(Scopolamine Methobromide)，丁溴东莨菪碱(Scopolamine Butylbromide)等。这类季铵化修饰的药物在体液中以离子态存在，不易进入血脑屏障，故中枢副作用减小。胃肠道平滑肌的解痉作用较强，用作解痉药更宜。

　　化学名为α-(羟甲基)苯乙酸-8-甲基-8-氮杂双环 [3.2.1] –3-辛酯硫酸盐一水合物。

　　本品为无色结晶或白色结晶性粉末，无臭，味苦，mp. 190～194℃(分解)。极易溶于水，水溶液呈中性反应。在100℃加热30分钟仍然稳定。在碱性条件下(如硼砂)可引起分解。本品易溶于乙醇，不溶于乙醚或氯仿。

　　阿托品来源于颠茄类植物，如蔓陀罗。在提取时莨菪酸会发生外消旋化。亦可用全合成法生产。

　　本品为莨菪醇、莨菪酸结合成的酯，又称莨菪碱。莨菪醇亦称托品(Tropine)，羟基在α位，结构中有3个手性碳原子C1、C3和C5，为内消旋不产生旋光性。莨菪醇可有椅式和船式两种稳定的构象，二者互为平衡。通常表示成能量较低的椅式。

　　莨菪酸亦称托品酸(Tropic acid)，即α-羟甲基苯乙酸。天然的莨菪酸为S构型。莨菪酸在分离提取时易发生消旋化。左旋体的拮抗M胆碱作用比消旋体强2倍，但左旋体的中枢兴奋作用比右旋体强8～50倍，毒性更大。所以临床上使用安全性好，易于制备的外消旋体。药典规定旋光度不得超过-0.4º，以保证生产过程中能做到完全消旋化。

　　阿托品含叔胺结构，碱性较强，pKa[HB+] 9.8。水溶液可使酚酞呈红色。结构中的酯键在pH 3.5～4.0最稳定、弱酸性和近中性条件下稳定，碱性溶液易水解。水解产物为莨菪醇和消旋莨菪酸。制备其注射液时应注意调整pH，加1%氯化钠作稳定剂，采用硬质中性玻璃安瓿，注意灭菌温度。

　　阿托品为抗胆碱药，对M-受体有作用，可解除平滑肌痉挛，抑制腺体分泌，散大瞳孔。用于胃肠道，肾、胆绞痛，急性微循环障碍，有机磷中毒，眼科用于散瞳。

　　阿托品的毒性较大，毒副作用有瞳孔散大，唾液及汗液分泌减少，心跳加速，兴奋，烦燥，甚至惊厥。阿托品易从胃肠道吸收，也可经粘膜、眼和皮肤接触吸收，经血液分布全身，可以透过血脑屏障和胎盘。

　　*氢溴酸东莨菪碱

　　化学名为6β，7β-环氧-1αH，5αH-托烷-3α-醇(-)托品酸氢溴酸盐三水合物。天然品又称654-1，合成品称为654-2。

　　本品为茄科植物颠茄、白蔓陀罗、莨菪等中提取得到的东莨菪碱的氢溴酸盐。东莨菪与莨菪在结构上的的区别是，东莨菪在托品烷的6,7位有一环氧基。

　　本品的作用与阿托品相似。其散瞳及抑制腺体分泌作用比阿托品强，对呼吸中枢具兴奋作用，但对大脑皮质有明显的抑制作用，此外还有扩张毛细血管，改善微循环以及抗晕船晕车等作用。临床用为镇静药，用于全身麻醉前给药，晕动病、震颤麻痹，狂燥性精神病，有机磷农药中毒等。还可用于感染性休克。

　　*氢溴酸山莨菪碱

　　化学名为6b-羟基-1αH，5αH - 托烷-3a-醇(-)托品酸酯。

　　山莨菪碱为山莨菪醇与左旋莨菪酸结合的酯，是从我国特产的茄科植物山莨菪 ( Scopolia Tangutica Maxim. ) 根中提取到的一种生物碱。

　　本品的[α]D20为-9゜～11.5゜。消旋体亦可作药用，药品名为消旋山莨菪碱。

　　本品为M胆碱受体拮抗剂。作用强度与阿托品相似或稍弱。可使平滑肌明显松弛，并能解除血管痉挛，同时有镇痛作用。但扩瞳和抑制腺体分泌作用较弱。

　　本品极少引起中枢兴奋症状。其原因被认为是6-羟基增加了药物的极性，使难于透过血脑屏障。本品的口服吸收较差，注射后迅速从尿中排出。适用于感染性中毒休克，血管性疾患，各种神经痛以及平滑肌痉挛等疾病。

　　*丁溴东莨菪碱

　　化学名为(1S, 3S, 5R, 6R, 7S, 8S)-6,7-环氧-8-丁基-3(S)-环氧托烷基托哌的溴化物。又名解痉灵。

　　本品为白色或近白色结晶性粉末;无臭或几乎无臭。在水中或氯仿中易溶，在乙醇中略溶。

　　丁溴东莨菪碱为东莨菪碱季铵化得到的药物，对中枢的作用较弱，系外周抗胆碱药。除对平滑肌有解痉作用外，尚有阻断神经节及神经肌肉接头作用。

　　本品对肠道平滑肌向肌性解痉作用较阿托品强，能选择性地缓解胃肠道，胆道及泌尿道平滑肌的痉挛和抑制其蠕动，而对心脏、瞳孔以及唾液腺的影响较小，故很少出现中枢神经兴奋，扩瞳，抑制唾液分泌等副反应。

　　本品口服不易吸收。肌注或静注后，很快产生药效，维持时间约2～6小时。用于各种病因引起的胃肠道痉挛、胆绞痛、肾绞痛。

　　(2)合成M-受体阻断剂

　　由于阿托品等药物生理作用广泛，常引起口干、视力模糊、心悸等不良反应。故对阿托品类药物进行结构改造，希望得到选择性高，作用强的药物。

　　剖析阿托品的化学结构可发现，虚线框中的氨基醇部分与乙酰胆碱很相似。氨基乙醇酯被认为是“药效基本结构”。阿托品的酰基部分带有苯基，对阻断M-受体功能十分重要，

　　由此，设计合成了多种季铵类或叔胺类的抗胆碱药，这些药物的通式如下：

　　通过X把脂环部分与氨基部分连接起来。各部分的情况分别讨论如下：

　　如R1、R2为碳环或杂环时，可产生较强的拮抗乙酰胆碱的活性，两个环不同时作用较强。如含苯环和环烷烃的格隆溴铵(Glycopyrronium Bromide，胃长宁)和奥芬溴铵(Oxyphenonium Bromide, 安胃宁)。该药物用于胃及十二指肠溃疡、慢性胃炎、胃酸分泌过多及痉挛等。

　　R3可以是H，OH，CH2OH或CONH2。由于R3为OH或CH2OH时，可能形成氢键使药物与受体结合紧密，作用增强。故多数M-受体拮抗剂的R3为OH。

　　大多数抗胆碱药的X是酯键(-COO-)，如上述的格隆溴铵和奥芬溴铵。也有用醚键(-O-)或碳键连接的抗胆碱药。如奥芬那君(Orphenadrine)、比哌立登(Biperiden)和苯海索(Trihexyphenidyl)。醚键(-O-)或碳键的药物，因脂溶性较小易进入中枢，属于中枢抗胆碱药，临床用于抗震颤麻痹。

　　氨基部分通常为叔胺或季铵结构，本身是氮正离子或成盐后形成氮正离子，与M-受体的负离子部位结合，氮上烷基通常是较小的烃基，也可形成杂环。季铵类的抗胆碱药的中枢副作用较小，常作为外周的抗胆碱药。

　　近年来，发现了M-受体的亚型。在研究合成胆碱药中，得到了选择性高的M1-受体拮抗剂，如哌仑西平(Pirenzepine)和替仑西平(Telenzepine)。这几个药物对除胃肠道外的平滑肌、心肌、唾液腺等的M-受体亲和力低，少有其它抗胆碱药物对心脏、唾液腺和瞳孔的副作用。也不影响中枢神经系统。在一般治疗剂量下能显著抑制胃酸、胃蛋白酶原及胃蛋白酶的分泌，用于胃及十二指肠溃疡。